36 / 160
Lehrstuhl für Organische Chemie I
Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt
Forschungsschwerpunkte
Wesentliches Ziel der Forschungsarbeiten der Arbeitsgruppe Arndt ist die Erschließung von komplexen bioaktiven Molekülen
durch synthetische organische Chemie. Zum einen werden beständig neue Synthesemethoden und -strategien entwickelt,
bislang nicht herstellbare Verbindungen zugänglich gemacht sowie effektive Zugangsalternativen erarbeitet. Zum anderen wer-
den mit den synthetisierten Molekülen gezielte Wirkungsuntersuchungen durchgeführt und weiterführende Studien zu Anwen-
dungen als Werkzeugverbindungen oder potentielle Wirkstoffkandidaten vorbereitet. Forschungsschwerpunkte waren:
Synthese und Untersuchung von Thiopeptidnaturstoffen als Antibiotika und in der chemischen Biologie
Actin-bindende Zyklodepsipeptidnaturstoffe und -derivate als Werkzeugverbindungen in der Zellbiologie
Synthetische Dihydropyridine als Inhibitoren des NOTCH-Signalwegs
D-/L-Peptide in Naturstoffen und in der kombinatorischen Chemie
36 — FORSCHUNG
Die hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie ist zu einem
unverzichtbaren Werkzeug für die moderne Zellbiologie und
die Diagnostik geworden. Um die Feinstruktur und Dynamik
von Zellbestandteilen auch in lebenden Zellen untersuchen
zu können bedarf es neben leistungsfähiger Mikroskopie-
verfahren vor allemMethoden zur selektiven und kontrast-
reichen Markierung von Biomolekülen. Dafür werden häufig
auto-fluoreszierende oder nachträglich markierbare Protein-
„Tags“ genutzt. Für deren Einsatz müssen Zellen aber gen-
technisch manipuliert werden, was Untersuchungsmöglich-
keiten stark auf Einzelzellmodelle beschränkt. Zellgängige
Kleinmolekülreagenzien, die wirkstoffähnlich in beliebige
lebende Zellen diffundieren und dort Bestandteile selektiv
anfärben, können diese Einschränkung überwinden.
In der Arbeitsgruppe Arndt wurden Liganden für das
Zykloskelettprotein Actin entwickelt, die sich aus dem Cyclo-
depsipeptid-Naturstoff Jaspamid ableiten. Die gewonnenen
Struktur-Aktivitätsbeziehungen wurden genutzt, eine synthe-
tisch leicht zugängliche Struktur zu finden und nicht-toxische
Farbstoffkonjugate zu erzeugen. Durch systematische Opti-
mierung der Farbstoffkomponente gelang es, (Kooperation
Prof. Johnsson, EPF Lausanne), mit Sila-Rhodaminfarbstoffen
zellgängige Konjugate zu finden und zu synthetisieren, die
auch in lebenden Zellen das Actin-Zytoskelett detailreich
abbilden [2]. Die Intensität und Photostabilität der neuarti-
gen Sila-Rhodamine erlaubte es, mit Hilfe höchstauflösender
STED-Mikroskopie Actin-haltige Substrukturen bis in den
nM-Bereich abzubilden Kooperation Prof. Hell, MPI-
Göttingen). Dieser vielversprechende Ansatz zur Anfärbung
lebender Zellen soll nun auf weitere zelluläre Substrukturen
(z. B. Myosin) ausgedehnt werden. Darüber hinaus wird aktiv
daran gearbeitet, aus den Actinliganden lichtempfindliche
Werkzeugverbindungen zu entwickeln, um Actin-abhängige
Prozesse in lebenden Zellen photoschaltbar zu machen.
[1] Lukinavičius G., et al. (2014) Fluorogenic probes for live-cell imaging of
the cytoskeleton. Nat. Methods, 11, 731-733. DOI:10.1038/nmeth.2972.
Abb. 1.
Links:
Chemische Struktur von Jaspamid 1 und vom optimierten, zellgängigen Sila-Rhodaminkonjugat 2. Blaue Substituenten
vereinfacht, grüne Position variabel. Grafik: H.-D. Arndt.
Rechts:
Hochauflösende fluoreszenzmikroskopische Abbildung des Actin-Zytoskeletts
lebender humaner Fibroblasten, angefärbt mit dem selektiven Konjugat 2. Balken: 5 µm. Grafik aus [1].
Selektive Anfärbereagenzien für lebende Zellen