Biostrukturelle Interaktionen (W3) Prof. Dr. Ute Hellmich Forschungsschwerpunkte Struktur und Dynamik von bakteriellen Antibiotikatransportern Strukturelle Dynamik und Inhibition parasitärer Enzyme und Virulenzfaktoren aus Erregern vernachlässigter Tropenkrankheiten Regulation von Ionenkanälen durch intrinsisch ungeordnete Bereiche Ohne koordinierte molekulare Bewegungen wäre kein Leben möglich. Um ihre Funktion zu erfüllen, müssen Enzyme, Rezeptoren oder Transporter manchmal subtile, manchmal dramatische strukturelle Veränderungen durchlaufen. Diese werden u.a. durch die Wechselwirkungen mit anderen Biomolekülen induziert oder durch Inhibitoren und Mutationen moduliert. Lokale und globale Dynamiken sind, über Domänengrenzen hinaus, gekoppelt und beeinflussen die Lokalisation und Funktion eines Proteins in der Zelle. Wir nutzen einen integrativen strukturbiologischen Ansatz in Kombination mit biochemischen und zellbiologischen Methoden, um die strukturelle Dynamik und Funktion interessanter Biomoleküle mit atomarer Auflösung zu untersuchen. Mikrobielle Antibiotikaresistenzen sind ein immer größer werdendes Problem. Eine Ursache ist die Überexpression von Multiwirkstofftransportern, integrale Membranproteine, die eine Vielzahl amphiphiler Moleküle erkennen und aus dem Bakterium herauspumpen können. ATP Binding Cassette (ABC) Transporter sind die einzige Familie primär aktiver Transporter, die an diesem Prozess beteiligt sind (Abb. 1). ABC-Transporter kommen in allen Phyla des Lebens vor und bestehen aus einer hoch konservierten, zytosolischen Nukleotidbindedomäne (NBD) sowie einer Transmembrandomäne (TMD), die für die Substraterkennung verantwortlich ist. ATP Bindung in der NBD führt zu großen Konformationsänderungen der TMD und so zu Antibiotika-Efflux. Umgekehrt stimuliert die Substratbindung in der TMD die ATPHydrolyse, was zu lokalen Dynamikänderungen führt [1]. ABC-Transporter sind daher nicht nur von medizinsicher Relevanz, sondern auch ein spannendes Beispiel für Allosterie in komplexen Biomolekülen. Auch die Membran beeinflusst die strukturelle Dynamik dieser Proteine und Lipide können, neben Antibiotika und Farbstoffen, auch als Substrate fungieren [2]. Durch die Kombination moderner biophysikalischer Methoden gelingt es, die Details der ABCTransporter-Dynamik und Wechselwirkungen mit anderen (Bio)molekülen auf biologisch relevanten Zeitskalen zu verstehen [3]. Strukturelle Dynamik von Antibiotikapumpen Der Vielfalt mikrobieller, humaner und pflanzlicher ABC-Transporter haben wir vor Kurzem eine zweibändige Sonderausgabe von FEBS Letters gewidmet [4]. [1] Pérez Carrillo, V.H., Rose-Sperling, D., Tran, M.A., Wiedemann, C., Hellmich, U.A. (2022): Backbone NMR assignment of the nucleotide binding domain of the Bacillus subtilis ABC multidrug transporter BmrA in the post-hydrolysis state. Biomol. NMR Assign. DOI: 10.1007/ s12104-021-10063-2. [2] Neumann, J., Rose-Sperling, D., Hellmich, U.A: (2019): Diverse relations between ABC transporters and lipids: an overview. BBA Biomembr. DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.09.023. [3] Rose-Sperling, D., Tran, M.A., Lauth, L.M., Goretzki, B., Hellmich, U.A. (2019): 19F NMR as a versatile tool to study membrane protein structure and dynamics. Biol. Chem. DOI: 10.1515/hsz-2018-0473. [4] Hamdoun, A., Hellmich, U.A., Szakacs, G., Kuchler, K., eds. (2021): The incredible diversity of structures and functions of ABC transporters. FEBS Lett. DOI: 10.1002/1873-3468.14061. Abb. 1. Dem molekularen Verständnis bakterieller Antibiotikaresistenzen liegt eine tiefgehende Analyse der Substrat– und ATP-induzierten lokalen und globalen Dynamik in Multidomänenproteinen zugrunde. 64 — FORSCHUNG
RkJQdWJsaXNoZXIy OTI3Njg=