Abb. 4. Umfassende Struktur-Wirkungsbeziehungen (SAR) mariner Polyazol-Zyklopeptide. Aus Ref. [11] Marine Bakterien produzieren makrozyklische Polyazol-Zyklopeptide mit diversen Funktionen im Ökosystem. Vertreter wie Urukthapelstatin weisen eine sehr hohe (nM) Zytotoxizität auf — interessant für Ansätze in der Krebstherapie. Zusätzlich zu einer effektiven Totalsynthese über sukzessive Makrothiolaktonisierung und kinetische Aza-Wittig-Reaktion (Abb. 3; [8]) wurden neue Synthesemethoden zur Diversifizierung von Azol-Heterozyklen entwickelt [9,10]. In Kombination konnte so eine große Verbindungsbibliothek zur medizinalchemischen Profilierung zugänglich gemacht werden und Verbindungskandidaten zur Weiterverfolgung identifiziert werden [11]. Diese Kandidaten wurden zur Targetaufklärung weiter modifiziert und werden in Kooperation mit dem FLI Jena aktuell vertieft untersucht (AG Kaether, Pospiech). Die im Projekt entwickelte Methodik wurde auch auf Untersuchungen zur Biosynthese und Funktion von Signalstoffen in Chlostridien erfolgreich angewandt [12]. [8] Oberheide, A., et al. (2019): Org. Lett. 2019, 21, 729-32. [9] Oberheide, A., Arndt, H.-D. (2021): Adv. Synth. Catal., 363, 1132–36. [10] Oberheide, A., et al. (2022): Adv. Synth. Catal., 364, 1903–7. [11] Oberheide, A., et al., in submission. [12] Molloy, E. M., et al. (2021): Angew. Chem. Int. Ed., 60, 10670–9. Zytotoxische Polyazol-Makrozyklen Zyklische Lipodepsipeptide aus Pseudomonaden Lipidierte Cyclodepsipeptide aus Pseudomonas spp. sind wegen ihrer strukturellen Vielfalt und wegen ihrer Bioaktivität in mikrobiellen Ökosystemen von großem Interesse [13]. Zur Erschließung dieser Substanzklasse wurde eine flexible, trägergebundene Synthese entwickelt, bei der Seitenkettenverankerung, Verlängerung mit einem Ester-Dimer (I), Ringschluss am Träger (II), umlagerungsfreie Kettenverlängerung (III) und Terminierung mit einem Fettsäurebaustein (IV, V: enantioselektive Noyori-Hydrierung) eine Variation aller Bausteine ermöglicht (Abb. 5; [14]). Dies führte zu einer Korrektur der Struktur von Orfamid A [14], das phototaktische Chlamydomonas-Algen immobilisiert (Abb. 5). Weitergehende Untersuchungen zeigten, dass dabei TRP-Kanäle spezifisch inhibiert werden [15]. [13] Götze, S., et al. (2020): Nat. Prod. Rep., 37, 29-54. [14] Bando, Y., et al. (2022): Chem. Eur. J., 28, e202104417. [15] Hou, Y., et al., in Revision, preprint auf bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2021.07.24.453618. Abb. 5. Oben: Syntheseformat für lipidierte Cyclodepsipeptide; Unten rechts: Bioaktivitätstest in Chlamydomonas rheinhardtii. Aus Ref. [15]; Unten links: Korrigierte Struktur von Orfamid A (1). Aus Ref. [14 ] FORSCHUNG — 61 Abb. 3. Totalsynthese von Aurantizolicin durch Makrothiolactonisierung und Aza-Wittig-Reaktion. Aus Ref. [8]
RkJQdWJsaXNoZXIy OTI3Njg=