Jahresbericht 2018-2019

Professur für Funktionale Farbstoffe, Marker und molekulare Sensoren Prof. Dr. Kalina Peneva STIFT-Stiftungsprofessur Forschungsschwerpunkte  Polymere mit inhärenten Guanidiniumgruppen für den Transport von DNA und siRNA  Photosensibilisatoren für die photokatalytische Wasserspaltung  Wasserlösliche Rylenfarbstoffe für biologische und medizinische Anwendungen  Bioorthogonale Modifikation von therapeutisch wirksamen Peptiden und Proteinen 52 — FORSCHUNG Abb. 1. Ein hoch DNA-affines Doxorubicin-Dimer, das effizient in Neuroblastomzellen abgegeben werden kann. Copyright: Elsevier. Bioorthogonale Peptid- und Proteinmodifikation Obwohl in jüngster Vergangenheit viele der Prob- leme bezüglich der ungewollten Nebenwirkungen von zielgerichtetem Wirkstofftransport adres- siert wurden, bedarf es weiterer Optimierung be- vor diese Systeme medizinische Relevanz errei- chen. Eine Optimierungsmöglichkeit liegt in der empfindlichen kovalenten Bindung zwischen dem Wirkstoff und den Antikörpern oder Pepti- den, die als Zielvektoren genutzt werden. Wir adressieren diese Thematik durch unsere Arbeit an neuen Linker-Plattformen, die neben der orts- spezifischen Konjugation zahlreicher Medika- mente und Transportsysteme auch eine gesteu- erte Freisetzung des Wirkstoffs in Krebszellen ermöglichen. Ein Beispiel für diese Arbeit ist die Synthese und Charakterisierung eines neuartigen Biokonjugats, das aus einem Octaarginin-Peptid und einem hoch DNA-affinen Doxorubicin-Dimer besteht (Abb. 1). Die Bindung zwischen den bei- den Komponenten besteht aus einer spaltbaren Disulfidbindung, die die effiziente intrazelluläre Abgabe der zytotoxischen Nutzlast innerhalb der durch Glutathion vermittelten reduktiven Umge- bung des Zytosols ermöglicht. Um die DNA- Bindungsaffinität des dimeren Wirkstoffmoleküls zu bestimmen, verwendeten wir eine Thermo- phorese im Mikromaßstab. Dies ist die erste An- wendung dieser Methode zur Beurteilung der Bindungswechselwirkungen eines Anthracyclin- Arzneimittels mit Nukleinsäuren. Die zytotoxi- sche Wirkung des Peptid-Wirkstoff-Konjugats, dass an arzneimittelempfindlichen und Doxorubi- cin-resistenten Krebszellen untersucht wurde, zeigt, dass das Biokonjugat die Arzneimittelre- sistenz in Neuroblastomzellen erfolgreich über- winden kann. [1] Lelle, M., et al. (2018): Multivalency: Key Feature in Overcoming Drug Resistance with a Cleavable Cell-Penetrating Peptide- Doxorubicin Conjugate. International Journal of Peptide Research and Therapeutics 24: 355-367. [2] Gocheva, G., et al. (2018): Characterization of the interaction forces in a drug carrier complex of doxorubicin with a drug-binding peptide. Chemical biology & drug design 91(4): 874-884.