Jahresbericht 2018-2019

Professur für Organische Chemie Prof. Dr. Thomas Heinze Forschungsschwerpunkte  Neue Lösungsmittel zur Umformung und chemischen Funktionalisierung von Polysacchariden  Effiziente Synthesemethoden zur Funktionalisierung von Polysacchariden (in situ-Aktivierung, reaktive Plattformverbindungen, Schutzgruppentechnik, nukleophile Substitutionen, Click-Chemie)  Struktur-Eigenschaftsbeziehungen; Analytik von Polysacchariden und Polysaccharidverbindungen auf allen Strukturebenen  Reaktive und biokompatible Oberflächen durch Beschichtung mit Polysaccharid-basierten Mono- und Multilagen zur Anbindung von Biomolekülen, Chromophoren für Sensoranwendungen, Wirkstoffen für Medizin und Technik  Polysaccharidderivate für medizinische und kosmetische sowie technische Abwendung — Ersatz von synthetischen Polymeren für eine nachhaltige, umweltverträgliche Chemie Das Projekt gliedert sich in den DFG-Sonder- forschungsbereich 1278 „PolyTarget“ ein und zielt auf die Herstellung Polysaccharid-basierter Wirkstofftransporter für medizinische Anwendun- gen ab (Abb. 1). Pharmazeutisch aktive Carbonsäuren wie Val- proinsäure (VPA) sind als Inhibitor der Histon- Deacetylase (HDAc) bekannt. Aufgrund einer kur- zen Halbwertszeit und ungewollter Nebeneffekte im Körper ist es wichtig, die Substanz gezielt frei- Maßgeschneiderte Polysaccharid-Nanopartikel mit zweistufige Wirkstofffreisetzung zusetzen. Dabei spielen die Wirkstofftransporter eine Schlüsselrolle für effizientere Transportwe- ge. Im Rahmen des Projektes wird VPA als Ester an Polysaccharide gebunden. Dazu wird die Car- bonsäure z. B. mittels p -Toluensulfonylchlorid oder N,N ‘ -Carbonyldiimidazol aktiviert und effi- zient an Polysaccharide, wie Cellulose, Dextran und Pullulan gebunden. Die resultierenden Poly- saccharidester sind hydrophob und können durch Verfahren wie Nanofällung oder ultra- schallassistierte Bildung einer Emulsion in Nano- partikel (NP) überführt werden. Darüber hinaus können sowohl weitere Wirkstoffe als auch Sen- sorfarbstoffe physikalisch immobilisiert werden. Die NP-Suspensionen sind lagerstabil und nicht toxisch. Tests am Hühnereiermodell haben die Biokompatibilität belegt. Mittels Fluoreszenz- mikroskopie konnte die Aufnahme der NP in Zellen (HEK-293T, HeLa, Makrophagen) verfolgt werden. Darüber hinaus sind Fadenwürmer ( C. Elegans ) in der Lage, die NPs aufzunehmen, ohne dass der Organismus geschädigt wird. In allen Fällen bleiben die aufgenommenen NPs intakt. Die Inhibition der HDAc wurde ebenfalls bereits nachgewiesen. Allerdings ist der Effekt gering, was auf die langsame VPA-Freisetzung in der Zelle zurückzuführen ist. Gegenwärtig wer- den alternative Linkersysteme untersucht, um die Wirkstofffreisetzung zu beschleunigen. Abb. 1. Schematische Darstellung der Projektidee: Anbindung von Wirkstoffen an das Polysaccharid, Formulierung von Nanopartikeln, Einschleusung in Zellen und Wirkstofffreisetzung. Grafik: H. Lindemann. 50 — FORSCHUNG