Jahresbericht 2018-2019

Abb. 2. Totalsynthese von Aurantizolicin durch Makro- thiolactonisierung und Aza-Wittig-Reaktion. Bild: aus [8]. Makrozyklische Polyazol-Zyklopeptide werden von marinen Bakterien produziert, ihre Funktion im Ökosystem ist unklar. Vertreter wie Uruktha- pelstatin weisen eine sehr hohe Zytotoxizität auf (nM) — interessant für die Krebstherapie. Zur Klärung dieser Sachverhalte wurde eine flexible, robuste Totalsynthese dieser gespann- ten Zielverbindungen entwickelt, die die Ring- spannung durch sukzessive Makrothiolaktonisie- rung und kinetische Aza-Wittig-Reaktion einbringt [6]. Erste Struktur-Aktivitätsbeziehung und struk- turelle Parameter konnten so ermittelt werden [7]. Das Syntheseformat wurde effektivitätssteigernd auf den festen Träger übertragen [8], wodurch die unbekannte Struktur des kryptischen Metaboliten Aurantizolicin geklärt werden konnte (mit AG Stallforth, HKI Jena). Damit sind nun Verbin- dungssammlungen zugänglich, die gezielt opti- miert und in Folgeprojekten weiter untersucht werden (mit AGn Kaether, von Eyss, FLI Jena). Zytotoxische Polyazol-Makrozyklen [6] Schwenk S., Ronco C., Oberheide A., Arndt H.-D., Eur. J. Org. Chem. 2016, 4795. DOI: https://doi.org/10.1002/ejoc.201600994. [7] Oberheide A., Schwenk S., Ronco C., Semmrau L.-M., Görls H., Arndt H.-D., Eur. J. Org. Chem. 2019, 4320; cover feature: ibid, 4272. [8] Oberheide A., Pflanze S., Stallforth. P., Arndt H.-D., Org. Lett. 2019, 21, 729. Chemische Biologie und Photopharmakologie von Actinmodulatoren Durch synthetische Strukturvariation zellperme- abler Zytoskelettmodulatoren konnten in frühe- ren Arbeiten Werkzeugverbindungen abgeleitet werden, die F-Aktin selektiv ansteuern. In Zusammenarbeit mit Strukturbiologen (AG Raunser, MPI Dortmund) ist es nun gelungen, molekular aufgelöste Cryo-EM-Strukturen der F-Aktin-gebundenen synthetischen Liganden zu erhalten, mit denen auch die Wirkung dieser Ver- bindungen auf das Zytoskelett mechanistisch erhellt werden konnte [9]. Weiter wurden photoschaltbare F-Aktin- Liganden entwickelt, „Optojasps“. Diese tragen optimierte Azobenzol-Substrukturen, die konfigu- rationell bistabil sind und durch Lichtpulse indu- zierbare E-Z-Isomerisierungen zeigen. Mit diesen Verbindungen gelingt es erstmals, die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts durch Licht ortsaufgelöst selektiv zu modulieren [10]. [9] Merino F., Pospich S., Funk J., Küllmer F., Arndt H.D., Bieling P., Raunser S., Nat. Struct. Biol. 2018, 25, 528. [10] Borowiak M., Küllmer F., Gegenfurtner F., Peil S., Nasufovic V., Zahler S., Thorn-Seshold O., Trauner D., Arndt H.-D., eingereicht. Abb. 3. Oben: Struktur ausgewählter „Optojasps“. Un- ten: Mit Optojasps (1 μ M) behandelte HeLa-Zellen unbelichtet („dark“) und belichtet („390 nM“); Zellkerne blau, F-Aktin rot, Balken = 20 μ m). Bild: aus [10]. FORSCHUNG — 49