Fakultätsbericht 2016-2017

Lehrstuhl für Organische Chemie I Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt 44 — FORSCHUNG Thiopeptidantibiotika sind strukturell komplexe Sekundärmetaboliten aus Bodenbakterien (Actino- myceten), die durch ribosomale Peptidbiosynthe- se gebildet werden. Einige Vertreter weisen eine außerordentlich hohe Potenz gegenüber Patho- genen auf, die bislang nicht therapeutisch ge- nutzt werden kann. Um einem zukünftigen Ein- satz dieser Substanzklasse den Weg zu bereiten, wurde eine Totalsynthese des vielversprechen- den Vertreters Nosiheptid entwickelt. Wesentli- che Merkmale sind der Aufbau eines voll funktio- Synthese und Untersuchung von Thiopeptidantibiotika nalisierten linearen Vorläufers und konsekutive Makrozyklisierungen, incl. einer kritischen Macro- thiolactonisierung. Weitere Untersuchungen ga- ben Einblicke in die Reaktivität des Hydroxypyri- dinkerns. Die so entwickelte Synthese erlaubt die Variation von Teilbausteinen und Strukturmotiven, was in laufenden Arbeiten zur Ermittlung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen genutzt wird. In flankierenden Arbeiten wurde die Isolierung des Naturstoffs und dessen Manipulation optimiert. Die so gewonnenen Kandidaten wurden, in Koop- erationen (UK Jena, UK Köln), auf Wirkung gegen therapeutisch relevante Keime (MRSA, M. tuber- culosis ) getestet und erste vielversprechende Kandidaten identifiziert, die aktuell vertieft unter- sucht werden. Mit Partnern im SFB1127 (ChemBioSys) wur- de die Wechselwirkung von Thiopeptidantibiotika mit Bodenbakterien studiert, besonders mit Trä- gern des tipA -Gens. So wurden nicht nur neue Un- tersuchungssysteme etabliert, sondern auch ge- zeigt, dass tipA -Proteine Signalgeber sind, die be- reits bei sublethalen Dosen der Antibiotika anspre- chen und mit maßgeschneiderten Werkzeugver- bindungen gezielt angesteuert werden können. [1] Wojtas, K.P., Riedrich, M., Lu, J.-Y., Winter, P., Winkler, T. Walter S., Arndt, H.-D. (2016): Total Synthesis of Nosiheptide. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 9772. [2] Wojtas, K.P., Lu, J.-Y., Krahn, D., Arndt, H.-D. (2016): Regioselective functionalization of 3-hydroxypyridine carboxylates by neighboring group assistance. Chem Asian J. 11, 2859. Abb. 1. Struktur von Nosiheptid ( 1 ) und Hemmhoftest von verschiedenen Derivaten ( S. coelicolor ). Foto: S. Walter. Forschungsschwerpunkte Wesentliches Ziel der Forschungsarbeiten der Arbeitsgruppe Arndt ist die Erschließung von komplexen bioaktiven Molekülen durch synthetische organische Chemie. Zum einen werden dazu neue Synthese- methoden und -strategien entwickelt, bislang nicht herstellbare Verbindungen zugänglich gemacht so- wie effektive Zugangsalternativen erarbeitet. Zum anderen werden mit den synthetisierten Molekülen gezielte Wirkungsuntersuchungen durchgeführt und weiterführende Studien zu Anwendungen als Werk- zeugverbindungen oder potentielle Wirkstoffkandidaten vorbereitet. Ausgewählte Forschungsgebiete:  Synthese und Untersuchung von Thiopeptidnaturstoffen als Antibiotika und in der chemischen Biologie  Werkzeugverbindungen für Funktionsstudien des Zytokeletts  Entwicklung von Synthesetechnologien für nicht-natürliche Peptidstrukturen  Mittelgroße Ringe (9- bis 12-gliedrig) in bioaktiven Natur- und Wirkstoffen